Aplidium albicans: El animal marino que proporcionaría un fármaco prometedor (Plitidepsina) contra el coronavirus
Desde que la pandemia del COVID azotó al mundo, los científicos han trabajado a destajo para poder combatir el virus. En este sentido, en un tiempo récord, laboratorios de diferentes partes del mundo han lanzado al mercado las ansiadas vacunas ARNm frente al SARS CoV-2. Sin embargo, siguen estudiándose otras terapias para detener la pandemia de Covid-19 y sus efectos.
Las terapias principales para este tipo
de virus son los antivirales, que tratan de evitar que el virus se multiplique
y los inmunomoduladores que ayudan al sistema inmunológico a combatir el virus o
evitar que nuestro organismo reaccione de forma peligrosa y se produzca la
llamada tormenta de citoquinas.
En lo que hace referencia a la búsqueda
de antivirales, la revista Science publicaba hace pocas semanas los resultados
de un estudio muy prometedor en el que se demuestra que la plitidepsina,
conocida bajo el nombre comercial de Aplidin, podría ser altamente efectiva
para combatir la infección por SARS-CoV-2.
Qué es la plitidepsina y cuál es su
origen
Desde el punto de vista de su estructura
química, la plitidepsina es un depsipéptido cíclico con una estructura química
muy similar a la de la didemnina B. En cuanto a su actividad farmacológica,
como todos los compuestos de la clase didemnina, la plitidepsina muestra
actividades antitumoral, antiviral e inmunosupresora.
Aunque en la actualidad se obtiene por
síntesis en el laboratorio, la plitidepsina se aisló inicialmente de un
organismo marino, de la ascidia Aplidium albicans, un pequeño animal marítimo
invertebrado que puede encontrarse en una bahía de las Islas Baleares. A simple
vista puede parecer un vegetal, pero pertenece al reino animal, como las
esponjas o los corales, y lo más curioso es que en este espécimen se podría
hallar una cura para el COVID-19.
El origen de este animal se remonta
varios siglos atrás. Aunque este organismo marino puede hallarse en varias
zonas del mundo, se cree que tiene sus orígenes en las aguas del mar Caribe y
que llegó al Mediterráneo pegado a los barcos que conectaban Europa con
América.
Ya en 1988, un grupo de biólogos del
Centre d’Estudis Avançats de Blanes (CEAB-CSIC) zarparon en el García del Cid,
un buque de investigación oceanográfica del CSIC, para recoger organismos
marinos de las Baleares y estudiarlos. Fue en el marco de esa expedición, cuando
se encontraron, a 52 metros de profundidad, cerca de la isla de Ibiza,
abundantes colonias de este pequeño organismo filtrador, la ascidia.
La especie Aplidium albicans ya había
sido descrita y se sabía que era escasa en el planeta, pero jamás antes se había
sabido que vivía en nuestro litoral y nunca se hubiese esperado que estos
pequeños organismos, parecidos a una esponja, podrían ser útiles para combatir
la pandemia de coronavirus.
Uso actual de la plitidepsina
La molécula plitidepsina se encuentra en fase de investigación para el tratamiento de tumores, principalmente para el mieloma múltiple, un tipo de cáncer que afecta a las células plasmáticas o plasmocitos. La plitidepsina se une específicamente al factor eEF1A2 y actúa sobre la función no canónica de esta proteína, lo que provoca la muerte de las células tumorales a través de la apoptosis, es decir, una muerte celular programada.
Actualmente, el uso de plitidepsina no
está autorizado en Europa. Si en Australia donde está aprobado para el
tratamiento del mieloma múltiple. Asimismo, se halla en fase de aprobación en
Taiwán, Nueva Zelanda y Corea del Sur y ha recibido designación de fármaco
huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Food and Drug
Administration (FDA).
Mecanismo de acción de la plitidepsina
El target de plitidepsina es la proteína
eEF1A2. La unión a esta proteína bloquea su propiedad pro oncogénica e impide
el transporte de las proteínas mal secuenciadas al proteasoma para su destrucción.
También se impide la activación del agresoma por parte de eEF1A2 y su
destrucción en el lisosoma. Esto provoca un exceso de proteínas mal
secuenciadas y la muerte celular por apoptosis. Otros tratamientos son
complementarios a plitidepsina y bloquean el proteasoma o el cereblón que
identifica las proteínas mal secuenciadas.
Respecto a su papel como antiviral en la
infección por el SARS-CoV-2, la clave reside en su potencial para bloquear la
proteína EF1A, presente en las células humanas y utilizada por el coronavirus
para reproducirse e infectar otras células. Es decir, impide que el virus se
replique en el cuerpo. Por lo tanto, la plitidepsina es un inhibidor
extremadamente potente del SARS-CoV-2, cuya principal ventaja es que se dirige
a una proteína de las células humanas y no a una proteína del virus, lo que se
traduce en que el SARS-CoV-2 no podrá hacerse resistente frente al tratamiento
mediante mutaciones y, por lo tanto, su acción antiviral será efectiva en todas
las variantes del virus.
El artículo publicado en la revista
Science describe los resultados de la investigación preclínica. En él se
constata que la plitidepsina in vitro demuestra una fuerte potencia antiviral,
en comparación con otros antivirales contra el SARS-CoV-2, con una toxicidad
limitada. En dos modelos animales diferentes de infección por SARS-CoV-2 el
ensayo también demostró la reducción de la replicación viral, lo que resultó en
una disminución del 99 % de las cargas virales en el pulmón de estos animales.
Ensayos clínicos en humanos para el
covid-19
Los ensayos clínicos constan de tres
etapas, más una cuarta de revisión aplicable, solo cuando el fármaco tiene la
aprobación de las agencias reguladoras.
En octubre pasado, ya se publicaron los
resultados de la fase II en los que se constataban el objetivo primario de
seguridad y el secundario de eficacia frente al COVID.
Recientemente se culminó el diseño de la
siguiente etapa de investigación, la fase III de los ensayos clínicos, con un
mayor número de pacientes y contándose con una colaboración muy estrecha de las
autoridades sanitarias de España y Gran Bretaña fundamentalmente.
La MHRA (Medicines and Healthcare
products Regulatory Agency) de Reino Unido es la primera agencia reguladora que
ya ha autorizado el inicio del ensayo clínico de fase III NEPTUNO con
plitidepsina para el tratamiento de pacientes con COVID-19. El ensayo reclutará
a más de 600 pacientes en alrededor de 70 centros de Reino Unido, otros países
europeos y del resto del mundo, y en él se evaluará la eficacia de plitidepsina
en comparación con el tratamiento convencional autorizado en cada país.
Referencias:
- Science. Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A.
- Vignuzzi, Kevan M. Shokat, Nevan J. Krogan and Adolfo García-Sastre Obernier, Marion Dejosez, María José Guillén, Alejandro Losada, Pablo Avilés, Michael Schotsaert, Thomas Zwaka, Marco Rathnasinghe, Lynda Coughlan, Carles Martinez-Romero, Jyoti Batra, Ajda Rojc, Mehdi Bouhaddou, Jacqueline M. Fabius, Kirsten Kris M. White, Romel Rosales, Soner Yildiz, Thomas Kehrer, Lisa Miorin, Elena Moreno, Sonia Jangra, Melissa B. Uccellini, Raveen published online January 25, 2021.
- Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A | Science (sciencemag.org
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